[神經/癲癇/藥理] 癲癇重積狀態與靜脈抗癲癇藥整理

前言

停滯了三個月都快變季刊了，都被范P嗆說長草到變成斑馬草原了QQ這次想要整理抗癲癇藥(AED)，不過實在是太多了，也很難找到一個完整的分類系統，所以決定從重積癲癇(Status epilepticus，以下簡稱SE)二線用到的靜脈AED寫起，後面會稍微介紹可能遇到的藥物交互作用。這篇以用藥為主，診斷的部分以後再介紹。

Reference

Betjemann JP, Lowenstein DH. Status epilepticus in adults. Lancet Neurol. 2015 Jun;14(6):615-24.
Tracy Glauser et al. Evidence-Based Guideline: Treatment of Convulsive Status Epilepticus in Children and Adults: Report of the Guideline Committee of the American Epilepsy Society. Epilepsy Curr. 2016 Jan-Feb; 16(1): 48–61.
Farrokh, S., Tahsili-Fahadan, P., Ritzl, E. K., Lewin, J. J., & Mirski, M. A. (2018). Antiepileptic drugs in critically ill patients. Critical care (London, England), 22(1), 153.
Abou-Khalil BW. Antiepileptic Drugs. Continuum (Minneap Minn). 2016 Feb;22(1 Epilepsy):132-56.

最開始還是穩定Vital signs，如果有低血糖先給Thiamine再給糖水(避免Wernicke Encephalopathy)。
第一線用藥是BZD，首選是IV Lorazepam，沒有IV 可以給IM的Midazolam。
第二線AED的選擇比較多，最常被推薦的是前三種 Phenytoin, Levetiracetam跟Valproate。替代的選擇有Phenobarbital 跟Lacosamide。
真的都打不下來就要用到麻醉藥了。

IV Lorazepam 建議劑量 0.1mg/kg，最高劑量可以到4mg，可以重複一次。
IM Midazolam 10mg 打一次
以上兩者證據最強，下面是替代方案
- 不行的話可以考慮IV diazepam或是Rectal Diazepam
- IV phenobarbital 15mg/kg也是一個選擇
AES的guideline提到說在SE的病人身上，打BZD造成呼吸抑制的風險反而比不把SE打下來的風險還低。(應該是針對Convulsive SE)

二線AED

劑量的部分其實每篇文章建議的劑量都不太一樣，AES(美國癲癇學會)在SE的guideline建議的劑量都超高。不過還好至少Phenytoin,Vaproate跟Phenobarbital都可以測藥物濃度，可以有個方向。

前三者的證據最強，其中又以Phenytoin的使用經驗最多，雖然副作用跟交互作用多，單就療效來說還是可靠的選擇。
Valproate稍晚一點推出，有的研究說可能比Phenytoin效果好一些。
Levetiracetam因為交互作用少是大家常用的選擇，有研究說效果較差，但是他做的劑量是20mg/kg稍微偏低。
- Phenobarbital可用但是都不在前面的順位。
- Lacosamide 2008年才上市，目前只取得focal seizure的適應症，沒有FDA並沒有說可以用在SE上面，但是因為有IV劑型(可惜台大目前還沒進)所以還是想說瞭解一下。

Phenytoin

Loading 15-20mg/kg
- 60公斤成人，假設使用15mg/kg = 900mg STAT ，時間至少要18分鐘泡在鹼性液體中，腐蝕性強，漏偵皮膚會爛掉，也滿傷血管的，所以注意流速不要超過50mg/min
治療的藥物濃度是設定在10-20mg/L，一開始的maintenance 劑量可先用100mg Q8H之後再做調整。藥物代謝是non-linear，只要超過一個濃度後藥物會快速累積，所以後面加藥要比較謹慎。
機轉是抑制鈉離子通道(也會影響到心肌細胞的通道)
交互作用部分一來是會讓肝臟P450酵素變多，二來是在血中會跟蛋白質結合，使用其他跟蛋白質結合的藥物如Valproate或者是病人本身白蛋白很低要注意
急性作用是引發心律不整跟低血壓，所以要有monitor

Valproate

Loading dose 20-40mg/kg
Maintenance dose分歧有點大 10-15/kg/day in Q6-8H
藥物濃度希望達到50-100mg/L但是難治的SE可以拉高到175
機轉很多元，鈣離子跟鈉離子通道都有，似乎也牽扯到GABA還有NMDA receptor
藥物代謝反而是抑制某些肝臟酵素，所以會讓一些藥的濃度上升(代謝不掉)
也會跟蛋白質結合
副作用有點多，肝毒性 NH3高，胰臟炎，血小板低下，甚至影響到粒線體的功能。

Levetiracetam

來到大家愛用的Levetiracetam

Loading dose很寬廣，從20-60mg/kg都可以，最高劑量4500mg
Maintenance是10-15mg/kg Q12H
臨床上沒有測濃度
機轉較特別，是抑制某種synaptic vesicle membrane protein(SV2A)但實際怎麼運作還是沒有很清楚。有些說也跟鈣離子通道還有GABA有關。
腎代謝所以要調腎劑量
最大好處是很少有藥物交互作用
副作用通常是一些精神科的症狀如發psychosis