前言
又是非常久沒有更新了。2023年到台大金山分院服務以後，其中的重點工作就是失智共照中心。前陣子也承蒙Apen的邀請，介紹了目前失智症的診療與臨床處置，決定把內容寫成部落格文章放上來。這次先以前半部分的失智症定義與分類為主，再來介紹阿茲海默症的診斷與治療進展、血管性失智與可逆性失智的相關治療與評估。文中的超連結有興趣可以點進去，會有其他更完整的資訊，更多網路資源可參閱此整理。
大綱
- 失智症的定義、症狀、分類
- 常見失智症概論
- 阿茲海默症
- 類澱粉Amyloid是什麼?
- 類澱粉抗體治療
- 現代阿茲海默症的診斷與治療流程
- 血管性失智
- 可逆性失智
- 阿茲海默症
失智症何時轉介專科醫師/失智共照中心?
- 剛開始有症狀時 評估病因:阿茲海默症考慮抗類澱粉抗體、血管性失智以腦中風治療為主
- 情緒行為症狀明顯時，可以提供非藥物處置的諮詢、症狀藥物
- 照護負擔增加，家屬需要有失智確診證明才能請外籍看護或身心障礙鑑定，並提供資源轉介的諮詢
- 萬一有法律或金錢糾紛時，也需要失智確診證明，才能向法院與相關機構申請相關鑑定，等發生糾紛後再確診往往無濟於事。
什麼是失智症呢?
我想各家的描述都稍微不同，但我覺得應該可以說「因腦部功能持續的退化，導致認知功能受損，影響到日常生活功能」
我們可以再細分成三大要件:
- 認知功能退化
- 影響日常生活功能
- 認知症狀是持續的 (並非時好時壞)
認知功能退化包含哪些?
這些功能需要與病人自己過去的狀態比較(教育程度.職業都有相關)，並且要用客觀的認知檢查去證實認知退化。
日常生活功能包含哪些?
失智症指的是無法處理生活複雜事務(Instrumental ADL)，如算錢、管錢 、去市場買東西、獨立去醫院看診，而常聽到的巴氏量表是評估基礎的生活能力，如吃喝、走動、如廁等。
一個常見的迷思是，很多家屬會覺得「老人家可以自己吃飯、穿衣 、上廁所就沒有失智。」，但是事實上無法處理生活複雜事務即有可能是失智，特別是以前能獨立完成，最近不行的。
持續多久才可能算是失智?
失智症的病程都是好幾年，有的甚至超過十年。所以對失智症來說，一年內退化到需要協助都算是很快。幾小時到幾天內，將分類為腦病變 (encephalopathy)或是譫妄(Delirium)，而不是失智症。若是幾週到幾個月內就明顯退化，都算是快速進展的認知缺損 (rapid progressive dementia)。
而針對失智與譫妄之關係，雖然臨床上還是需要區分，但兩者並非互斥關係。失智的病人更容易因為各種身體病痛而產生譫妄，曾經譫妄過的人也更容易失智。
整體思路
以下是初步的診斷思考流程。
失智症不是正常老化！
很多人會認為「年紀大就是會失智/記憶力不好」，或是覺得長輩退化只是”老番癲”，以為人老了都是這樣，因而忽略了就醫的重要性，但是事實上他已經生病了，應該要接受治療。 以下以吃飯舉例…
- 正常老化: 記得自己吃過飯，但詳細菜色不一定完全記得。被提醒後可想起來
- 失智症: 連自己吃過飯都沒什麼印象。(完全忘記行為或事件本身曾經發生過）
若無法判別時，可以安排客觀的認知功能測驗 (MMSE, MoCA, 神經心理檢查)，來區別是否只是符合年紀的正常老化，還是確實有失智跡象
台灣失智症有多少人呢?
台灣65歲以上老人共>420 萬人，失智症佔 8%。女性失智症盛行率為9.36%，高於男性之6.35%。
換算起來，65歲以上的老人約每13人即有1位失智者，而80歲以上的老人則約每5人即有1位失智者。
反過來說，也不是年紀大了就必然會失智。
另外，雖然是年紀越大的失智可能性越高，但也不忘記年輕型失智的可能性，台灣目前年輕型失智(發病年紀小於65歲)，也有1萬8千人。
造成失智症的疾病有哪些?
「失智症」是一個症候群，只要符合上述說的認知功能退化都可以算，需要再去釐清背後的原因，因為很多種疾病都可以造成失智症。基本分類可以分成
- 不可逆但可以延緩退化
- 退化性失智(如阿茲海默症)
- 血管性失智(因為腦中風或腦血管疾病造成)
- 有機會可逆的
- 藥物造成
- 代謝性
- 甲狀腺低下
- 營養素缺乏
- 慢性感染
- 結構性異常
- 水腦症
- 腦腫瘤
- 硬腦膜下出血
比例上，最常見的還是阿茲海默症，佔5-6成，第二常見則是血管性失智，大約兩成，路易體與巴金森氏失智約佔一成。以下就三大類疾病來介紹。
一定要排除的可逆性失智
可能造成或惡化失智症的藥物
- 安眠/鎮靜/抗焦慮藥物：本身即可惡化認知功能(類似酒醉)，也會增加跌倒風險
- 抗膽鹼藥物(如降低尿意的藥物、暈機藥物)：惡化認知功能
- 嗎啡類止痛藥物
- 第一代抗組織胺
- 特定抗憂鬱與抗精神藥物：可能影響認知功能
- 特定腸胃蠕動藥物：可能影響認知功能或造成類巴金森症候群
影像上，需要找出可以開刀處理的病因
- 硬腦膜下出血
- 水腦症
- 腦腫瘤
抽血需要第一線評估的項目
- 血紅素
- 肝與腎臟功能
- 甲狀腺功能
- 維生素 B12
- 梅毒血清反應
- 血脂、血糖
因此，完整的評估，可以及早找出可以治療或改善的病因！下圖列出了診斷評估的完整流程。當認為很有可能失智時，應該先評估是否有可逆性失智或是血管性失智(後面討論)，若排除後，則很有可能是退化性失智，其中又以阿茲海默症為最大宗。
更大宗的退化性失智
目前統計起來，最常見的仍是阿茲海默症(5-6成)，而血管性失智佔了兩成，以下將介紹阿茲海默症與血管性失智。
阿茲海默症
常發生於老年 (60-65歲以後),常被誤以為是初期老化的現象。
早期以持續且漸進式的記憶力喪失為主要表現- 短期記憶不好(最近發生的事情)
- 長期記憶相對可以(久遠的事情，還可以講古)
- 語言功能減退，表達開始詞不達意
- 方向感也受到影響，因而可能會有走失的意外
- 判斷力開始受損 (容易被詐騙，未來討論)
- 容易猜忌懷疑，甚至到妄想
阿茲海默症的腦部病理變化
目前在病人的大腦解剖，以及生前的腦脊髓液(CSF)中，已經可以看到完整的生物指標變化，其中最重要的是以Amyloid 類澱粉蛋白，與Tau蛋白。
- Amyloid類澱粉蛋白為阿茲海默症的必要條件，約在發病前20年級開始沈積在腦部，造成後續的病理變化。
- Tau蛋白則是在症狀前10年開始沈積，形成神經纖維糾結，造成神經毒性。
而這些病理性蛋白的沈積，將漸漸影響到神經細胞的活性，造成細胞代謝與功能的異常，甚至造成神經細胞的死亡，影響到整體腦部功能，造成症狀。
一定要用腦脊髓液來看這些變化嗎? 能用影像或抽血嗎?
目前除了腦脊髓液的檢測以外，正子分子影像(PET)也可以準確地看到病人腦中的類澱粉沈積與Tau蛋白沈積，相關檢測也已經通過FDA的核准，可以使用在臨床的診斷。
至於血液檢測，目前也有不少檢驗方式，然而準確度還無法與腦脊髓液或是正子分子影像相比，因此還是輔助的功能。
生物標記(腦脊髓液與正子分子影像)的角色
國際上認為目前的生物標記，已可確認病人當下的腦部是否有類澱粉與Tau蛋白的病理沈積。然而需要強調的是，這些檢測目前仍是針對已有認知症狀的病人，去鑑別是否為阿茲海默症。
針對無認知症狀的大眾，目前仍不建議做生物標記檢測來診斷是否有潛在失智症。
之前的研究也看到，針對70-90歲之間的認知正常的人，會有17%有陽性的類澱粉正子影像變化，也因此目前美國阿茲海默學會建議僅在已有認知症狀的族群使用相關生物指標檢測。
阿茲海默症跟基因有關係嗎?
一個與膽固醇代謝相關的基因ApoE，是較常見與阿茲海默症風險相關的基因。ApoE分成2,3,4三型，其中ApoE4型會造成阿茲海默症的罹病機率上升。若帶有一個ApoE4，得病機率是同年齡的5倍。若不巧兩個ApoE都是ApoE4的話，則風險是10-15倍，美國飾演雷神索爾的知名影星克里斯漢斯沃即是此類基因待援的案例。
阿茲海默症如何治療? 聽說有新藥是真的嗎?
可分為兩大類
- 症狀治療- 乙醯膽鹼脢抑制劑
- 清除類澱粉- 抗體免疫治療
症狀治療
健保已給付口服的乙醯膽鹼脢抑制劑，完成失智症評估，並符合嚴重度的病人可以使用。可以減少患者腦中的乙醯膽鹼被分解，讓乙醯膽鹼 (想成促進記憶的神經傳導物質，類似車子的潤滑油)增加，促進記憶力，進而改善老年失智症患者的症狀。此類藥物常見的品項有Aricept愛憶欣、Exelon憶思能、Rivast理曼提。副作用有噁心、想吐、拉肚子，可考慮與食物併用，腸胃道副作用通常幾週內會適應。需要注意的是可能會造成心搏過慢，需要心電圖監測，有心臟病史的人使用要小心。效果上，可以改善專注與注意力，並減少病人的躁動。
阿茲海默症的類澱粉免疫治療
已知類澱粉沈積是阿茲海默症重要的病理變化，目前已有研發出可以辨識類澱粉的抗體治療，將腦部的類澱粉沈積清除掉，來延緩病程的退化。已核准的抗體包含Lecanemab 與Donanemab。2025年初將引進台灣的是Lecanemab(Leqembi)。
Lecanemab (Leqembi) 的臨床證據
此藥物需要兩週經由靜脈注射施打一次，未來也將研發可以皮下注射的劑型。根據2023年NEJM的 CLARITY-AD研究，針對早期阿茲海默症 (輕度認知缺損MCI與輕度失智CDR 1)的病人，18個月內退化速度減緩27%，換算起來18個月當中延緩退化了5個月。副作用方面，有約13%的病人在腦部影像中偵測到腦部類澱粉相關的發炎反應，但只有所有病人的3%是真正造成臨床症狀，使得治療需要終止。
後續的追蹤研究看到清除效果與臨床改善效果在停藥後仍持續，並不會因為治療完成後就有反彈的現象。
而回溯統計起來，若病人的基因型帶有ApoE4，或是腦部磁振掃瞄(MRI)有看到皮質小血管微出血(microbleed)的病人，產生類澱粉相關發炎反應的機率較高。
現代阿茲海默症的診療流程
目前在排除常見的可逆性失智與血管性失智後，懷疑早期阿茲海默症的病人，可考慮接受生物標記來確診阿茲海默症。若確診為阿茲海默症，且病程屬於早期，則可進一步評估基因型與腦部微出血狀況，來評估是否適合接受類澱粉抗體治療。
血管性失智: 因腦中風或腦血管疾病造成的失智症
血管性失智是指因為腦中風或腦血管疾病造成的失智症，可以從病因以及與中風事件的時序關係來區分，症狀上依其影響的腦區而定，除了影響肢體力氣、吞嚥、走路外，也可能影響到語言功能、計算能力、定向感、空間感等等。肢體運動功能與認知功能接受影響。因為腦中風不同原因對應的治療方式也不同，因此詳細的中風病因診斷也很重要。
從病因分類
- 缺血性
- 出血性
- 深腦部出血
- 腦葉出血 (lobar hemorrhage)
- 蜘蛛膜下腔出血
與中風事件的時序關係，可以粗分成三類
- 一次中風就造成失智，多半是幾天內快速變化。詳細探討可參考台灣中風醫誌宋醫師的文章。
- 多次中風造成失智，一般在數週到數年內呈階梯式退化的現象。
- 沒有臨床的中風事件:通常是腦部小血管疾病造成漸進性失智，目前發現有特定基因帶原，如NOTCH3 突變，也特別容易產生相關疾病。
為什麼要積極診斷血管性失智?
首先，只要中風過，未來再中風風險與認知退化的速度都會上升，因此次級中風預防很重要。
再者是血管性失智的照顧層面，除了認知症狀以外，往往肢體復健需求更高，且有較多的吞嚥障礙與跌倒風險。反觀阿茲海默症，在疾病的初期到中期，多半肢體功能健全，因次可以多鼓勵日間活動，如去失智據點或是日照中心。長期預後來說，血管性失智因為共病症較多，因此平均餘命約5-7年，阿茲海默症則是7-10年，甚至可超過10年。
小結
對於各類失智症，包含阿茲海默症的生物標記診斷，以及血管性失智與可逆性的病因分類，都越來越清楚，也有更多相對應的治療，如類澱粉抗體治療及各種腦中風治療。因此，失智症的早期評估與介入也越來越重要。讀完此篇的人可以點台灣失智症協會的“你夠了解失智症嗎?”小測驗。
就以下圖總結實務上失智症的評估流程與順序
