[神經-免疫] NEJM Multiple Sclerosis 多發性硬化症 review

這周NEJM有出一篇關於multiple sclerosis(MS)的review，雖然在台灣NMO (neuromyelitis optica)可能比較常見，不過歐美因為盛行率的關係多數研究還是以MS為主(每次House M.D.裡面有多種奇怪的神經學症狀組合一定會說出的鑑別診斷，但好像沒有一次是對的XD)。

中間著重很多病理跟免疫學的基礎機轉，對於診斷標準跟治療部分著墨比較少，但提了滿多未來可以研究的方向。(註:文中的EAE縮寫是指experimental autoimmune encephalomyelitis，在動物模型誘發類似MS的神經免疫反應)

簡介與流行病學

MS目前還是無法根治的疾病，全球的盛行率約200萬人。女性約占3/4，年紀多半是20-40歲(發病越晚預後越差)。目前認為還是自體免疫疾病，不過誘發因子就很多樣，EBV mononucleosis 、高緯度、低Vit D、肥胖、抽菸等等都有相關。一等親如果有MS的話風險會從一般人的0.1%爬到2-4%，同卵雙胞胎的風險會到30-50%。

Clinical Course主要分成四種類型，不過這篇文章沒有討論分類，所以從其他網站找個分類圖。最典型的是最下面的Relapsing-Remitting，會復發然後好一段時間再復發，不過整體還是逐漸變壞，10-20年後日常功能會嚴重受損。約有15%是一開始就progressive(一直惡化)。

ref: http://premierneurologycenter.com/education/multiple-sclerosis/

如名字中的Multiple多發性一樣，可以影響到很多部位，可以影響到

白質(下圖A影響到periventricular white matter，在影像上可能形成Dawson Finger)
subpial cortex跟腦膜(下圖B跟C)(我以前比較沒注意到也會影響到灰質跟腦膜，因為只要有myelin就有機會被攻擊，而皮質的有一半是perivascular，有的是在灰白質交界處)
視丘腦幹或小腦(下圖D)腦幹可能影響到眼外肌運動所以複視，影響到小腦會ataxia
視神經(optic neuritis)跟視網膜內的神經節細胞(下圖的F跟G)，造成單眼視力模糊，目前發現有時即使沒有臨床上的視神經炎，視網膜內的神經節細胞已經開始減少。(所以臨床上會用VEP來評估)
脊髓(transverse myelitis)(下圖的E)可能就會運動無力、大小便或感覺異常，長期下來會spinal atrophy。

病理

最常見的是上圖中間的pattern I 跟 II，pattern I以 macropahge跟perivacular and parenchym T cell iniltration為主，pattern II除了T細胞之外還多了抗體還有補體(也就解釋有些狀況下可以用血漿置換術把這些洗掉來治療MS) pattern III是不知為何開始apoptosis。右邊則是長期的變化，有時候運氣好像右下角可以重新長回來(remylinate)，症狀繼續惡化的(progressive)就可能會是右上角的smoldering(看英文解釋好像是慢慢悶燒，有燒出煙霧但是沒有火焰)。左下角的subpial lesion也是比較可能繼續惡化，但似乎對於相關的clinical course跟臨床治療反應資料較少。

致病機轉

先從T細胞講起，CD4 T cell主要分布在perivascular的病灶，CD8 T cell主要在parenchyma。

後來的研究發現B 細胞也有參與，抑制 B細胞好像也對MS有治療反應。不過有些研究認為抑制的主要功能是B細胞的抗原呈現還有製造cytokine的功能，而不是自體抗體本身。

Microglia一定有參與，但不確定他是造成一開始的發炎還是後來幫助修復，目前還很難成為治療的標的。

剛剛提到很多白質病灶都是在perivascular所以會增加BBB的通透性，使得在MRI 打顯影劑後會滲漏。

而雖然MS是影響myelin為主，但在慢性期也會發生axon degeneration，推測可能是demyelination後讓裸露的axon太脆弱。

診斷/Biomarker

MRI

目前還是診斷的黃金標準(根據McDonald Criteria)，最理想上要符合DIT (dissemination in time，反覆發生好幾次，而第一次就比較難診斷，需要加上其他臨床證據) 跟DIS (dissemination in space，要在多個解剖位置有病灶，不過一開始也可能從單個位置表現如optic neuritis)，不過這篇對Criteria細節沒有討論。

裡面提到的是即使沒有臨床症狀的復發，還是可能有MRI上的新變化，而這種影像上的新變化對於預後的推測更準確，有些人一開始是意外發現的Radiologically isolated syndrome(影像上有變化但沒症狀)後來也會變成MS。

另外腦跟脊髓的萎縮程度也跟臨床上的神經退化程度有相關性。

未來希望能有更精細的MRI (7-tesla)來看到更細部的發炎變化。

CSF/Blood

CSF最典型的還是以前念的oligoband immunoglobulin。(電泳上看到peak)但是感染的狀況也可能有類似變化所以特異性不夠好。血中目前沒有任何marker可以診斷或偵測疾病活性。未來想發展neurofilament light chain作為神經損傷的指標。

治療

截至2017美國總共核可15種針對MS的藥物(沒有討論機轉跟效果)

5 種interferon beta
2 種glatiramer acetate(機轉沒有完全清楚，結構跟Myelin結構類似)
多種單株抗體如natalizumab, alemtuzumab, daclizumab, and ocrelizumab(這個是針對B細胞的)
化療藥如mitoxantrone
小分子類的藥物fingolimod, dimethyl fumarate, and teriflunomide
還有類固醇

而在治療目標方面，有些人也提出要到完全的壓制疾病活性(Giovannoni G et al. 2017. Is it time to target no evident disease activity (NEDA) in multiple sclerosis?)，但也有人懷疑現有的療法能否做到這樣。

其他實驗性療法也有嘗試自體造血幹細胞移植、用Rituximab、調節特定T細胞活性等等。

其他治療方向則包括組織修復(讓myelin長回來)以及保護已經受傷的神經組織。

原文連結

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1401483