前言
續前篇 NEJM 免疫療法副作用 review，決定來整理跟神經科比較相關的副作用。參考的來源有點雜，目前診斷流程跟治療都還只是各case series或是review作者的專家意見，僅供參考。
簡介
Reference: Wolfgang Wick et al. Neurological sequelae of cancer immunotherapies and targeted therapies. Lancet(2016)
必須要跟其他原因做鑑別診斷
- 其他治療後的副作用: 病人在免疫療法之前可能接受過很多化療或是電療
- 感染: 另外常常會掉血球，讓免疫力下降，也可能是(e.g. PML)。
- 癌症相關: 轉移，Paraneoplastic Syndrome，靜脈血栓等等
流行病學
Grading
Reference: Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE)
每種神經學症狀都有詳細定義，這裡只抓個大概
| I | Symptomatic, not interfering with function; |
| II | Symptomatic (e.g.,photophobia, nausea) interfering with function, but not interfering with ADL |
| III | Symptomatic, interfering with ADL |
| IV | Life-threatening; disabling |
發生率
各種嚴重度的神經副作用發生率3-6%左右，嚴重(grade3-4)的神經副作用不常見，低於1%。
嚴重(grade3-4)的神經副作用，常見的有頭痛, Encephalopathy, Meningitis，其他較少見但有被報導過的包括 Guillain Barre-like syndrome(GBS)，重症肌無力，周邊神經病病變等等。
CNS相關及GBS抽CSF很多都會有異常。
臨床表現
Reference: Wolfgang Wick et al. Neurological sequelae of cancer immunotherapies and targeted therapies. Lancet(2016)
Headaches
原因很多，覺得也是腦或腦膜，腦下垂體(hypophysitis, 和CTLA-4比較有關) 或是鼻竇等等地方有些發炎。
CNS
- Encephalopathy裡面病因也很複雜，PRES, Vasculitis都有發生過
- Stroke: 可能跟免疫反應的血管發炎有關
- Aseptic Meningitis, Myelitis也有報導。
Peripheral Nerve
- Peripheral neuropathy: 感覺或運動都可能影響
- Guillain Barre Syndrome: CSF也是看到蛋白上升細胞數沒上升。很有趣的是，似乎可以用類固醇處理(一般GBS不會用類固醇)。曾有致死案例
- Chronic immune demyelinating polyneuropathy 也有報導
- Myasthenic Syndrome: 發生重症肌無力，不知為何血中都可以驗到 anti-AchR 抗體
- Myopathy
診斷流程
Reference: S. Cuzzubbo et al. European Journal of Cancer 73 (2017) 1-8
第一個問題是定位在中樞CNS還是周邊PNS
- CNS: 意識狀態改變，Seizure，Focal Signs
- PNS: 反射低下或是沒有反射
如果是CNS的話…
先怒做大腦或是脊髓的MRI(看定位的位置)
如果有看到新轉移或是轉移擴大，那就治療原本的癌症。
如果沒看到新的轉移的話…
就要做各種檢查了，除了抽血以外也要看CSF，Cell count跟Protein可以看看有沒有發炎或感染，還有其他各種感染的檢查，如果排除感染跟癌症本身然後CSF又看起來又有發炎的跡象就比較有可能是免疫療法相關的神經併發症
如果是PNS的話…
先看看分布
- 如果是不對稱或者是近端的話，比較有可能是Meningoradiculitis or Guillain-Barres Syndrome
- 如果是對稱然後遠端的話，比較有可能是polyneuropathy
懷疑 Meningoradiculitis or Guillain-Barres Syndrome的話…
就安排Spine MRI with contrast，後面流程跟CNS類似。
懷疑Polyneuropathy的話…
排個電學檢查如果符合Polyneuropathy的話就先把其他可能的原因也查一查。
萬一電學檢查看起來不像Polyneuropathy…
還是得排個Spine MRI with contrast。
治療
Reference: Andreas F. Hottinger. Neurologic complications of immune checkpoint inhibitors. Curr. Opinion Neurology(2016)
Claire F. Friedman et al. Treatment of the Immune-Related Adverse Effects of Immune Checkpoint Inhibitors: A Review. JAMA Oncology(2016)，
| 免疫治療 | 第一線類固醇治療(prednisolone) | 如果有效 | 如果無效 | |
| Grade 2 | 暫停 | 0.5-1 mg/kg/day, 3 天 | 一個月內taper類固醇，考慮之後再繼續使用免疫療法 | 進階到grade 3-4治療 |
| Grade 3-4 | 永久停止(?) | 1-2mg/kg/day, 3 天 | 一個月內taper類固醇 | 使用其他免疫抑制劑 |
其他二線治療可以考慮其他免疫抑制劑或者是Plasmapharesis以及IVIG。
如果是Myasthenic Syndrome，可以給予pyridostigmine。
簡報
延伸閱讀
