[免疫-腫瘤] NEJM 腫瘤免疫療法的免疫相關副作用
NEJM Immun-Related Adverse Event Associated with Immune Checkpoint Blockade
前言
2018年1月初NEJM有出一個關於腫瘤免疫療法相關副作用的review，剛好想了解一下之後可以整理神經科相關的副作用(之後再整理神經相關的部分)。
這篇形式滿有趣的，前面會有些免疫機轉的圖解，後面都是常見臨床問題的問答。
現有療法介紹
此篇只針對immune checkpoint blockade討論，並無討論CAR-T等免疫細胞療法。
列出的是目前美國FDA核可的藥物，最常見的應該還是前三種，最早的Anti-CTLA 4 Ipilimumab(適應症主要是melanoma)跟後來各種Anti-PD-1(各種癌症像是肺癌等都有拿來使用)
可能發生副作用的器官
幾乎全身器官系統都可以有，最常見的是皮膚產生白斑、肝炎、腸胃道發炎跟內分泌系統。其他還有肺炎、神經系統的腦炎、腦膜炎或周邊神經病變等等。目前針對這些副作用的處置並沒有大型可靠的研究，主要都是專家的臨床經驗。
病生理機轉
首先有先探討CTLA-4和PD-1的差別，雖然都是抑制T細胞的活性，但是CTLA-4比較上游，PD-1比較下游。在老鼠實驗中，把CTLA-4剔除掉的老鼠會死於淋巴細胞增生(lymphoproliferation)，剔除PD-1的通常可以活下來不過會有些自體免疫反應像是關節炎或是心肌病變。也因此Anti-CTLA-4跟PD-1的副作用不太一樣。
| 常見副作用 | 推測機轉 | |
| Anti-CTLA-4 | 腦下垂體發炎、大腸炎 | 腦下垂體原本表現CTLA-4來抑制自體免疫反應 |
| Anti-PD-1 | 肺炎、甲狀腺炎 | 除了抑制T細胞外，也會調節B細胞產生抗體的活性，目前認為發生甲狀腺炎的病人在使用免疫療法前即有自體抗體 |
除了免疫細胞的作用外，Cytokine也有受到影響。像是IL-17活性上升可能引發大腸炎。
10大重要臨床問題
1. 為什麼會發生免疫相關副作用?
請見上面病生理機轉探討
2. 怎麼治療?
目前針對這些副作用的處置並沒有大型可靠的研究，主要都是專家的臨床經驗。
第一線還是使用類固醇，無效可以嘗試其他免疫抑制劑。關於劑量(不在此篇NEJM review): 嚴重併發症比較常看到的劑量是1-2mg/kg/day prednisolone試三天
有人會使用治療IBD的anti TNF alpha像是infliximab像是腸炎。
3. 治療多久後發生?
通常是幾周內到數個月，有時候會在療程結束後才發生。皮膚相關的副作用通常最早出現。
長期的副作用目前沒有資料。
4. 為什麼只有部分病人出現?
不知道，可能跟遺傳體質或者是體內共生菌叢有關。
5. 承上，出現副作用表示效果比較好/差嗎?
目前證據是相衝突，有人說會比較好但有人說沒差。底線是沒有出現副作用可能還是有抗癌的療效。治療黑色素細胞癌的研究顯示白斑的出現似乎能預期更好的療效。
6. 使用免疫抑制劑治療副作用會不會影響抗癌效果?
就目前觀察，有用到免疫抑制劑跟沒用的病人臨床效果差不多，即使用免疫抑制劑也不會抵銷掉抗癌效果。
7. 免疫抑制劑治療會不會有更多副作用?
有用類固醇就會有相關副作用，也可能增加感染風險。
8. 如果之前出現或嚴重副作用，重新使用安全嗎?
有個小規模針對非小細胞癌肺癌使用anti-PD-1，一群曾經有副作用的病人重新使用，有50%就沒再出現副作用，24%出現過去類似的副作用，26%出現新的副作用。
另外，不同類別的免疫療法之間還有差別。有人對Anti-CTLA-4有副作用但是重新使用Anti-PD-1沒有副作用。
重新使用的安全性跟副作用的嚴重性有關，目前建議太嚴重的就不要再用了，像是危及到心肺或者是中樞神經。
9. 等到副作用消除後，有需要再重新治療嗎?
就目前資料來看，那些因為副作用太嚴重而停掉免疫療法的病人的臨床反應能持續，有的使用幾個月就先暫停的存活曲線跟完成整個療程的病人並無太大差別。之後會有研究去看是否需要繼續重新治療。
10. 本來就有自體免疫或相關風險的病人可以使用免疫療法嗎?
風險包括自體免疫疾病，移植後病人，慢性病毒感染，器官衰竭或年紀太大。
- 很多研究都不收自體免疫疾病的病人所以很難說。有些不知為何還是用到看起來短期內雖然會有比較多的免疫相關副作用，但通常沒有太嚴重，也還是有療效，作者個人認為自體免疫病人還是可以使用。
- 器官移植病人也怕排斥反應，目前滿多使用anti-PD1跟PDL1的引發排斥，不過作者好積極(瘋狂?)說腎移植的大不了再繼續洗腎=0=
- 造血幹細胞移植的病人在一個28人使用ipilimumab的研究看到有21%產生免疫副作用，有的也有GVHD。
- 慢性肝炎跟HIV: HBV跟HCV病人因為肝癌使用免疫療法發現跟一般族群差不多。HIV的資料比較少不過目前少數幾例看來沒有明顯的問題。
- 肝腎衰竭: 抗體不是經過肝或腎代謝。有個洗腎病人因為UCC使用免疫療法目前沒看到大問題，肝衰竭的證據更少。
- 老人通常比較少被收進去臨床試驗但目前看起來療效跟安全性都差不多。作者建議不要因為年紀大就不使用免疫療法
